Seguimiento en el síndrome de Turner

(Reseña publicada en la WEB de la SEPEAP el 15 de Abril de 2007)

Las generalidades sobre el síndrome de Turner ya fueron expuestas en Evaluación y manejo del Síndrome de Turner, el seguimiento de estos pacientes queda suficientemente expuesto en el artículo de S. K. Kavoussi, G. M. Christman, and Y. R. Smith. Healthcare for adolescents with Turner syndrome. J Pediatr Adolesc.Gynecol. 19 (4):257-265, 2006.

Sistema cardiovascular: Aunque la cardiopatía que condiciona mayormente el pronóstico es la presencia de coartación aórtica, no hay que olvidar que la anomalía cardiológica mas frecuente en este grupo de pacientes es la válvula aórtica bicúspide. Se pueden desarrollar tanto dilataciones de la aorta ascendente como calcificaciones de la válvula aórtica con manifestaciones tanto de estenosis como de insuficiencia. Por ello y aunque las primeras evaluaciones cardiológicas sean normales, se recomienda la realización de una ecocardiografía cada 3-5 años. Los pacientes con lesiones cardiacas izquierdas tienen un riesgo incrementado de endocarditis, por ello se recomienda la profilaxis antibiótica en los procedimientos quirúrgicos con riesgo de contaminación bacteriana.

Aparato genitourinario: Las pacientes con síndrome de Turner tienen nueve veces mas riesgo de padecer anomalías renales congénitas. Dichas anomalías incluyen tanto riñones en herradura como una larga lista de anomalías del sistema excretor. Se recomienda realizar una ecografía diagnóstica y si existen anomalías detectables se debe realizar una analítica de orina anual.

Endocrinopatías: Los pacientes con síndrome de Turner tienen mayor riesgo de tiroiditis autoinmune e hipotiroidismo que la población general. En estos pacientes se deben realizar determinaciones de TSH anuales y si se detectan alteraciones determinaciones de anticuerpos antitiroglobulina y antimicrosomales. Existe una mayor frecuencia de diabetes e intolerancia a la glucosa, se recomienda realizar una glucemia en ayunas cada 1-2 años.

Sistema gastrointestinal: Las pacientes con síndrome de Turner desarrollan con mayor frecuencia enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa y disfunción hepática; esta última en opinión de algunos autores estaría en relación con el tratamiento estrógenico instaurado en estas pacientes.

Piel: Como ya se apunto anteriormente existe mayor riesgo de presentar linfedema, pero además existe mayor frecuencia en el desarrollo de queloides, vitíligo y alopecia areata.

En la siguiente Tabla se desarrollan los seguimientos recomendados en los pacientes con síndrome de Turner:

Prof. Dr. José Uberos Fernández

Evaluación y manejo del Síndrome de Turner

(Reseña publicada en la WEB de la SEPEAP el 8 de Febrero de 2007)

Descrito inicialmente por Turner en 1938, como un síndrome que afectaba a mujeres e incluía baja talla, pterigium colli y cubitus valgus. El síndrome de Turner afecta a 1 de cada 2500 niñas nacidas vivas. En aproximadamente el 50% de los casos se detecta una monosomía (45X) y en el 10-15% de los casos una duplicación del brazo largo del cromosoma X (isocromosomas) (46X, iXq). En el resto de los casos lo que se detecta es un mosaicismo 45X que afecta a varias líneas celulares. Aunque la mayoría de las alteraciones cromosómicas son de origen materno, a diferencia de lo que se observa en el síndrome de Down no se relaciona con la edad de la madre.

Diagnóstico.

El síndrome de Turner puede ser diagnosticado prenatalmente tras realizar un cariotipo tras amniocentesis por edad materna avanzada; en otros casos el síndrome de Turner puede ser sospechado al detectar edema fetal por ecografía obstétrica, junto con valores alterados de gonadotropina coriónica, estriol y alfa-fetoproteína en suero materno. Debe tenerse encuenta, que si bien el diagnóstico prenatal es deseable, el diagnóstico prenatal no mejora el pronóstico, en relación a aquellos niños diagnosticados mas tarde.

Hasta 1/3 de los recién nacidos con Síndrome de Turner son diagnosticados al detectarse edema en manos y pies, y piel de la nuca redundante. Además el síndrome de Turner debería sospecharse en cualquier recién nacido hembra que presenta edemas, síndrome de corazón izquierdo hipoplásico o coartación de aorta. Un tercio de los pacientes con síndrome de Turner se diagnostican durante el periodo escolar en el transcurso de un estudio de talla baja.

La práctica rutinaria de cariotipar 20 células, permite detectar en la mayoría de los casos la presencia de mosaicismos. Debe tenerse en cuenta que las niñas con mosaicismo para una población de células con cromosoma Y, tienen un riesgo aumentado de desarrollar gonadoblastomas.

Manifestaciones clínicas.

Los pacientes con síndrome de Turner tienen una identificación sexual femenina. La disgenesia gonadal es uno de los puntos cardinales del síndrome, la terapia de reemplazo hormonal es necesaria si se pretende el inicio de la pubertad y completar el desarrollo; este tratamiento debería iniciarse después de los 14 años de edad, tratamientos mas precoces pueden repercutir negativamente en la talla final. Los ovarios contienen un número muy reducido de folículos primordiales, lo que se debe a una apoptosis prematura, los ovarios del adulto carecen habitualmente de foliculos.

La inteligencia puede ser normal en el síndrome de Turner, el riesgo de retraso mental puede ser mayor en pacientes con un cromosoma X en anillo, que se observa en el 30% de los pacientes. El 70% de los pacientes tienen retrasos que afectan al desarrollo motor no verbal y habilidades visuales y espaciales. Se recomienda una valoración de la audición en el adulto con una periodicidad anual.

Observamos hipotiroidismo en 15-30% de los pacientes, siendo la edad habitual de presentación en la tercera década de vida; sin embargo, a partir de la adolescencia se recomienda una valoración funcional de tiroides con una periodicidad anual.

La disminución en la velocidad de crecimiento se hace patente a los 18 meses de edad.

Se observa estrabismo en 18% de los pacientes y ptosis en 13%. Las cataratas y el nistagmus se observan con menosfrecuencia.

La mayoría de los pacientes con síndrome de Turner tienen otitis media recurrente, que se debe a una disfunción de la trompa de Eustaquio.

Se ha comunicado una prevalencia aumentada de enfermedad celiaca en pacientes con síndrome de Turner, hasta un 10% de los pacientes pueden desarrollar IgA antigliadina y antiendomisio.

El 40% de los pacientes con síndrome de Turner presentan riñón en herradura y duplicación del sistema uretral; por lo que el screening ecográfico renal esta indicado en todos los pacientes con síndrome de Turner.

Las luxaciones de rótula y el dolor crónico de cuello son frecuentes. La condrodisplasia de la epífisis distal de radio (deformidad de Madelung), así como el acortamiento del 4º metacarpiano son también frecuentes.

Tratamiento

El tratamiento de la talla baja en síndrome de Turner con hormona del crecimiento se inició en 1983, desde entonces el uso de la hormona de crecimiento recombinante para esta indicación se ha aprobado en lamayoría de los países. Como efectos secundarios al tratamiento con hormona del crecimiento en estos pacientes e han descrito intolerancia a los hidratos de carbono e hipertensión arterial; ambos reversibles al suspender la mediación.

Las pautas de tratamiento de reemplazo hormonal para inducir el desarrollo puberal se recogen en la Tabla, extraída de la publicación original de Virginia P. Sybert and Elizabeth McCauley. Turner's Syndrome. N Engl J Med 351:1227-1238, 2004.

Prof. Dr. José Uberos Fernández

Síndrome de Down: Guía de manejo

(Reseña publicada en la WEB de la SEPEAP el 10 de Enero de 2006)

La primera referencia escrita en el periodo científico sobre este síndrome data de 1846, fecha en que Seguin, hace la primera referencia escrita sobre un grupo de individuos fácilmente identificables por sus rasgos faciales y aquejados de retraso mental. En 1866 un médico inglés, John Langdom H. Down utiliza por primera vez el término de "retraso mongólico", y desde entonces se utiliza el apellido del autor para referirse a este síndrome. Dado que los trastornos enzimáticos derivados de la existencia de un cromosoma 21 supernumerario son bien conocidos en la actualidad y las patologías de estas derivadas también, se han desarrollado diversas guías de manejo que pretenden detectar precozmente algunas de las patologías de alta prevalencia en estos pacientes. Presentamos en esta Revisión el Programa de Salud Español de Personas con Síndrome de Down.

Epidemiología

El Síndrome de Down constituye la primera causa de retraso mental y sólo en España de registran 650 nuevos casos al año, resultando afectados 15 de cada 10.000 recién nacidos. Son múltiples las situaciones que se han relacionado con la mayor incidencia de Síndrome de Down, así se han implicado:

• Circunstancias de carácter genético como son:

• Heterocigosis de alfa-1 antitripsina: Esta observación data de 1970 y se debe al famoso genetista Aarskog quien encuentra en sujetos con Síndrome de Down una mayor frecuencia de este genotipo.
• Cosanguinidad: Este hecho ha sido referido por varios autores y podría estar en relación con un defecto de la disyunción mitótica.
• Retraso en la separación de los centrómeros.
• Reducción del número de quiasmas.
• Rearreglamientos estructurales.

• Situaciones ambientales como son:
  • Enfermedades maternas: Las primeras enfermedades que se relacionaron ya en el siglo pasado fueron la tuberculosis y la sífilis; en la actualidad se ha desestimado toda posible relaciónde estas etiologías con el síndrome. Hoy por hoy, las únicas enfermedades maternas que se considera pudieran relacionarse con una mayor incidencia de síndrome de Down son: hepatitis, Mycoplasma hominis tipo 1, Herpes simple tipo II, diabetes.
  • Alteraciones endocrinas: Se incluyen en este apartado la tiroiditis autoinmune, aumento de la producción de andrógenos y disminución de estrógenos, estas últimas alteraciones más habituales en mujeres de mayor edad.
  • Baja frecuencia coital: Asociación sugerida por German en 1968 y posteriormente demostrada por diversos autores mediante un modelo matemático.
  • Anovulatorios orales: Según algunos autores los anovulatorios orales actuarían incrementando la tendencia a formar asociaciones satélites del par 21.
  • Espermicidas: Asociación sugerida por Rothman en 1982.
  • Radiaciones ionizantes: La primera referencia de esta asociación data de 1922. Posteriormente diversas referencias confirman esta asociación.
    La única asociación negativa encontrada entre Síndrome de Down y factores ambientales es con el tabaco, probablemente el tabaquismo facilite el aborto en aquellos embriones afectos de síndrome de Down.
  • Por último, características individuales de los padres pueden también originar una mayor incidencia de síndrome de Down:
    • Edad materna: Una de las características epidemiológicas observadas mas precozmente es la mayor incidencia del síndrome de Down en madres de mayor edad y esto es así principalmente a partir de una edad umbral que se sitúa en torno a los 30-35 años.
    • Edad paterna: Aunque inicialmente la edad paterna se desestimó como relacionada con el síndrome de Down, estudios mas recientes utilizando técnicas estadísticas mas sofisticadas han podido demostrar una relación positiva entre síndrome de Down y edad del padre a partir de una edad umbral de 55 años.
    • Número de gestaciones de la madre: Aunque inicialmente se comunicó una mayor incidencia desíndrome de Down en madres con paridad alta, si efectuamos la corrección de esta variable según la edad materna encontramos que realmente existe un descenso del riesgo de síndrome de Down conforme aumenta el número de gestaciones.
    • Sexo: En lo referente al sexo, existe una mayor condensación de casos en torno al sexo masculino.
  
  

Genética del síndrome Down.

El desarrollo de la biología y la genética ocurridos en el transcurso del siglo XX han permitido conocer en profundidad los mecanismos de división celular y definir los defectos genéticos de gran número de procesos, y entre ellos del síndrome de Down. Los pediatras solemos distinguir según las características macroscópicas del defecto entre:

• Malformación: si existe una alteración en la formación de un órgano.
• Deformidad: si existiendo una formación y desarrollo normal de una parte del cuerpo, se origina alteración en la posición de causa mecánica.
• Disrupción: si una parte del cuerpo originariamente bien formada, sufre una amputación durante su desarrollo.

Cuando el patrón de anomalías patogénicamente se relacionan unas con otras y obedecen a una causa común hablamos de síndrome.

 El síndrome de Down, que es síndrome porque todas las alteraciones detectadas se relacionan patogénicamente con la trisomia de la región 22 del brazo largo del cromosoma 21 puede deberse a:

• Trisomia completa (47 cromosomas) en el 94%.
• Traslocado sobre otro cromosoma (46 cromosomas) en el 3.3%. Habitualmente sobre los cromosomas 13, 14 y 15.
• Trisomia 21/mosaico normal en el 2.4%, el cromosoma en exceso se presentará como un mosaico  (46/47 cromosomas).

Tanto el número como la morfología de los cromosomas son constantes de cada especie y viene definido por su cariotipo.

Aspectos morfológicos.

La identificación del lactante con S. de Down es relativamente simple si se tiene en cuenta una serie de características:

• Generales. Hipotonía general, actitud en libro abierto durante el período neonatal. Tendencia a mantener la boca abierta y a sacar la lengua. Talla pequeña.
• Craneofaciales. Braquicefalia con occipucio plano. Microcefalia. Inclinación ascendente de las hendiduras palpebrales. Cierre tardío de las fontanelas. Hipoplasia de los senos frontales. Paladar duro corto. Nariz pequeña con puente nasal deprimido. Pliegues epicánticos internos.
• Ojos. Manchas de Brushfield en el iris. Cataratas.
• Pabellones auriculares. Pequeños con muchos pliegues en helix superior. Lóbulos pequeños o ausentes.
• Cuello corto.
• Pelvis. Ángulo acetabular abierto (riesgo de luxación de cadera).
• Cardiacas. Anormalidades en el 40%. (Canal auriculoventricular, comunicación interventricular, ductus arterioso persistente, defecto del tabique auricular y arteria subclavicular aberrante).
• Piel. Redundante en la parte posterior del cuello. Cutis marmorata en las extremidades. Piel seca que se vuelve hiperqueratósica con el tiempo.
•  Manos. Metacarpos y falanges cortas. Quinto dedo: hipoplasia de la falange media (60%) con clinodactilia (50%). Surco simiesco. Trirradio axial de la palma distal (84%). Asa cubital en todos los dedos (35%).
• Pies. Gran separación entre el primero y segundo dedos. Pliegue plantar entre el primero y segundo dedos.

La traducción bioquímica de la trisomia 21 va a consistir en el incremento de gran número de enzimas y disminución de otras. Se incrementa la enzimasuperóxidodimutasa (SOD-1), enzima importante en el sistema de defensa antioxidante del organismo al vehiculizar el paso del anión superóxido hacia peróxido de hidrógeno.

El incremento de la enzima SOD-1 en el síndrome de Down es poco efectiva como sistema de defensa frente a la oxidación al no ir acompañada de incrementos de los otros sistemas antioxidantes celulares. Se produce por tanto un remanente de H₂O₂ que no utilizado por la catalasa responsable del paso de H₂O₂ a O₂ molecular y H₂O, ni puede ser incorporada en la vía de las pentosas. De esta forma el H₂O₂ puede originar peroxidación de lípidos y proteinas y lesionar el ADN de forma irreparable; así como generar radicales hidroxilos también tóxicos.

Evolución del síndrome de Down.

La observación de una importante mortalidad de los pacientes con síndrome de Down en torno a los 35-40 años de edad, nos hace asumir una nueva responsabilidad: Estudiar y asistir a los pacientes trisómicos en la vida adulta; de ahí la importancia de las guías de manejo como la que he presentado al inicio de estas líneas.

• Alteraciones inmunitarias. En el cromosoma 21 existen genes codificadores de algunas moléculas del sistema inmune, como son la cadena beta del factor LAF-1 y el receptor para el γ-interferón. Se ha descrito en los pacientes con síndrome de Down disminución de los receptores para las inmunoglobulinas, disfunción de los neutrófilos por la SOD-1. Todo ello conlleva un mayor riesgo de procesos autoinmunes (tiroiditis) o neoplásicos (Leucemia).
• Alteraciones tumorales. Como son las leucemias y los seminomas.
•  Hipotiroidismo. Es uno de los factores fundamentales del deterioro mental de los sujetos con síndrome de Down al estar presente en el 7% de los pacientes. Su causa fundamental obedece a una tiroiditis de Hashimoto.
• Metabolopatías. Existe en el síndrome de Down una tendencia a padecer diversas deficiencias nutricionales, así ha sido descrito para la tiamina, piridoxina, cianocobalamina, vitaminas A y E, zinc, selenio o hierro.
•  Cardiopatías. Además del canal aurículoventricular que motiva alta mortalidad durante el período pediátrico, pueden identificarse cardiopatías en su mayor parte consecuencia del paso del tiempo por el trastorno del tejido colágeno del propio síndrome. Se han descrito insuficiencia aórtica, prolapso de la válvula mitral y coronariopatía aterosclerótica.
•  Apnea obstructiva del sueño. Responsable de la existencia de síntomas nocturnos como ronquidos, sueño inquieto o tos crónica; o manifestaciones diurnas muchas veces no convenientemente observadas como son la somnolencia, la dificultad para despertar.
•  Trastornos neuropsíquicos. La tendencia a simplificar el deterioro intelectual como retraso mental tiene el riesgo de olvidar que en el síndrome de Down concurren otras alteraciones responsables de este deterioro. Así se ha observado la existencia de autismo, síndrome de hiperactividad y depresión.
• Enfermedad de Alzheimer. Representa más del 50% de los cuadros demenciales en sujetos normales. Esta enfermedad se caracteriza histológicamente por el depósito de proteína β-amiloide en diversas estructuras del sistema nervioso central. El gen que codifica la síntesis de la proteina β-amiloide parte integrante de las placas neuríticas encontradas en la enfermedad de Alzheimer se localiza en el brazo corto del cromosoma 21. Otro hecho, sobre el que se ha incidido ultimamente es en la disminución de los niveles de melatonina, que además de neurotransmisor es un importante antioxidante cerebral. Hay un hecho en el que coincide la bibliografía internacional sobre el tema y es que a partir de los 40 años las espectativas de vida en el síndrome de Down disminuyen fundamentalmente a expensas del desarrollo de la enfermedad de Alzheimer.

Prof. Dr. José Uberos Fernández

Alteraciones en el recién nacido de madre diabética

(Reseña publicada en la WEB de la SEPEAP el 9 de Febrero de 2007)

El recién nacido de madre diabética presenta con frecuencia un peso y una talla mayores a los que corresponden a su edad gestacional. La situación de hiperglucemia en la madre y la hiperinsulinemia reactiva en el feto deben considerarse como responsables de esta situación de anabolismo incrementado en el feto, responsable de un aumento del contenido de glucógeno y tejido adiposo en el feto después de la 26 semana de edad gestacional. Por el mismo motivo es frecuente la observación de visceromegalia que afecta con mas frecuencia corazón, hígado y timo.

Durante el periodo postnatal inmediato el hijo de madre diabética tiene mayor tendencia a desarrollar trastornos metabólicos agudos, entre los que destacan hipoglucemia, hipocalcemia, hipomagnesemia. Entre el 40-50% de los recién nacidos hijos de madre diabética presentan cifras de glucemia al nacer por debajo de 35 mg/dl; por esta razón se deben monitorizar los valores de glucemia en estos pacientes para evitar que aparezcan manifestaciones clínicas de hipoglucemia (temblores, irritabilidad, convulsiones). La hipocalcemia puede hacer evidente en el 20% de los casos durante los cuatro primeros días de vida; puede ser secundaria a un hipoparatiroidismo o una sobreproducción de glucagón endógeno en respuesta a la hipoglucemia.

Además del aspecto cushingoide característico de los hijos de madre diabética, la frecuencia de malformaciones congénitas esta incrementada. Especial mención merece el síndrome de regresión caudal que se caracteriza por la aparición de malformaciones esqueléticas a nivel de extremidades inferiores y porciones distales de la columna vertebral.

Además de los trastornos metabólico comentados, estos recién nacidos hay una mayor morbilidad derivada de la alta frecuencia de los siguientes procesos:

• Distrés respiratorio: se observa en el 40-50% de los recién nacidos de madre diabética. En la actualidad obedece generalmente al desarrollo de una taquipnea transitoria; aunque como consecuencia del efecto que el hiperinsulinismo ejerce sobre la síntesis de cortisol y la producción de surfactante también se observa con mayor frecuencia enfermedad de membrana hialina en los recién nacidos prematuros.
• Poliglobulia neonatal. Derivada de un aumento de la hemoglobina glicoxilada (HbA1c) en la gestantes diabéticas. La HbA1c tiene mayor afinidad por el oxígeno con lo el transporte de oxígeno al feto a través de la placenta es menor. Consecuencia de esta situación de hipoxemia fetal crónica es la mayor producción de eritropoyetina  un aumento en la producción de hematíes fetales.
• Hiperbilirrubinemia neonatal. Derivada de la poliglobulia mas frecuente en estos recién nacidos.
• Trombosis venosas. Favorecida por la éstasis venosa a nivel renal y suprarrenal, consecuencia del síndrome de hiperviscosidad sanguíneo por la poliglobulia.
• Cardiomiopatía hipertrófica. Consecuencia del síndrome de hiperviscosidad ya dscrito. Su curso es autolimitado, desapareciendo la sintomatología en 2-4 semanas y los hallazgos ecográficos en 4-5 meses.
• Síndrome de colon izquierdo hipoplásico. Se caracteriza por presentarse dificultad en la eliminación de meconio, distensión abdominal, vómitos biliosos y obstrucción intestinal en ausencia de una causa orgánica demostrable. Sintomatología que puede recordar la de la enfermedad de Hirschprung y con la que debemos realizar diagnóstico diferencial.

A nivel histopatológico lo as característico es la hiperplasia de los islotes de Langerhans pancreáticos, aumento del tejido conectivo intra e interlobular e infiltrado de eosinófilos.

Prof. Dr. José Uberos Fernández

Síndrome de Prader-Willi

(Reseña publicada en la WEB de la SEPEAP el 7 de Mayo de 2011)

El síndrome de Prader-Willi es un trastorno genético por afectación del brazo largo del cromosoma 17 (15q 11-13) que cursa con obesidad y baja estatura. Se observa con una frecuencia de 1/25000 nacimientos. La triada clásica de afectación incluye hipotonía, obesidad y disfunción hipotalámica, lo que crea un entorno ideal para el desarrollo de un síndrome de apnea obstructiva. Durante el primer año de vida es característico observar dificultad en la alimentación con estancamiento del crecimiento. Durante el periodo neonatal es habitual observar pobre reflejo de succión, hipotonía y somnolencia. Por encima del año de edad se observa transición hacia la hiperfagia y la obesidad. La disfunción hipotalámica de estos pacientes esta en el origen de los trastornos de estos pacientes como son el hipogonadismo y la baja estatura. El hipogonadismo se manifiesta en los varones con testes pequeños, criptorquidia y disminución de la rugosidad escrotal; en las niñas con clítoris y labios menores pequeños. La pubertad característicamente esta retrasada o es incompleta. La inteligencia es normal o existe moderado retraso. En Daniel J. Wattendorf and Maximilian Muenke. Prader-Willi Syndrome. Am.Fam.Physician 72:827-830, 2005; se exponen los puntos diferenciales de mayor interés sobre el síndrome de Prader-Willi.

El diagnóstico del síndrome de Parder-Willi se hace sobre la base de la identificación y puntuación de criterios mayores (1 punto) y criterios menores (0.5 puntos). El diagnóstico puede ser sospechado por la presencia de al menos 5 puntos en menores de 3 años y al menos 8 puntos en mayores de 3 años, de los cuales al menos 4 puntos deben ser por criterios mayores.

Criterios mayores	Criterios menores
Rasgos faciales característicos: frente prominente, estrabismo, labios superior delgado.	Movimientos fetales disminuidos.
Retraso del desarrollo.	Esotropia, Miopía.
Problemas de alimentación, trastornos de crecimiento.	Hipopigmentación.
Hipogonadismo: criptorquidia, hipoplasia de escroto, testes pequeños, labios menores y clítoris hipoplásicos. Pubertad retrasada o incompleta.	Manos pequeñas con borde cubital alineado.
Hipotonia.	Baja talla, comparada con la talla familiar.
Rápida ganancia ponderal entre 1 a 6 años.	Trastornos del sueño / Apnea del sueño.
	Manos y pies pequeños.
	Trastornos en la vocalización.
	Saliva espesa y viscosa
	Trastornos del desarrollo cognitivo.

El diagnóstico de sospecha puede hacerse sobre la base de los hallazgos clínicos inespecíficos ya comentados. El estudio genético de metilación es 100% sensible para confirmar el diagnóstico. A excepción de los genes de los cromosomas sexuales, la dotación genética de cada individuo esta representada para cada caracter hereditario por 2 genes similares procedentes uno del padre y otro de la madre. Los genes responsables del síndrome de Prader-Willi están relacionados con una región del cromosoma 15; existen tres posibilidades para el desarrollo de una disomia uniparental materna que origina un síndrome de Prader-Willi:

• El sujeto recibe las dos regiones críticas del cromosoma 15 de la madre.
• Existe un defecto de metilación en la región crítica del cromosoma 15 procedente del padre.
• La región crítica del cromosoma 15 procedente del padre se inactiva.

La metilación de un gen supone la unión de un radical metilo (CH3) a las bases de citosina, lo que supone el silencio del gen metilado. El riesgo de recurrencia de síndrome de Prader-Willi en nuevos embarazos de una pareja con hijos afectos varia entre 0-50%.

El seguimiento de estos pacientes exige control multidisciplinario, se requiere evaluación oftalmológica para corregir el estrabismo o la miopía asociados. Seguimiento en una consulta de endocrinología para tratamiento con hormona del crecimiento. Se requiere además control de los episodios de hipoventilación pulmonar y apneas nocturnas.

Los pacientes con síndrome de Prader-Willi tienen un riesgo aumentado desarrollar trastornos del espectro autista si se comparan con otra disomia uniparental de la misma región del cromosoma 15, pero de origen paterno (Síndrome de Angelman). En Marijcke W. M. Veltman, Ellen E. Craig, and Patrick F. Bolton. Autism spectrum disorders in Prader–Willi and Angelman syndromes: a systematic review. Psychiatric Genetics 15:243-254, 2005; se comunica una frecuencia de autismo del 25.3% en los pacientes con síndrome de Prader-Willi, frente a un 1.9% observado en los pacientes con síndrome de Angelman.

En los últimos años el tratamiento con hormona del crecimiento se ha instaurado como tratamiento de elección del síndrome de Prader-Willi, con este tratamiento se han consegido mejoras en el tono muscular, incremento en la masa muscular y la talla; sin embargo algunos estudios han comunicado empeoramiento en el desarrollo del síndrome de apnea-sueño. En Michael A. DeMarcantonio, David H. Darrow, Eric Gyuricsko, and Craig S. Derkay. Obstructive sleep disorders in Prader-Willi syndrome: The role of surgery and growth hormone. International Journal of Pediatric Otorhinolaryngology 74 (11):1270-1272, 2010; se concluye que los pacientes con S. de Prader-Willi que desarrollan un síndrome de apnea-sueño deben ser tratados con adenoidectomia y CPAP nasal nocturna antes del inicio del tratamiento con hormona del crecimiento.

Prof. Dr. José Uberos Fernández

Dismorfología de la región orbitaria

(Reseña publicada en la WEB de la SEPEAP el 14 de Junio de 2006)

La dismorfología es una disciplina que se fundamenta en el estudio y la asistencia de pacientes con anomalías congénitas del desarrollo, que se manifiestan como alteraciones aisladas o como síndromes a menudo asociados a retrasos del desarrollo. Muchas de las alteraciones del desarrollo son el resultado de una sola anomalía en la morfogénesis que conduce a una cascada de alteraciones que se corresponde con la definición de "secuencia".

Se han descrito 4 categorías de alteraciones del desarrollo:

• Malformación: defecto morfogénico aislado.
• Deformación: resultado de un efecto mecánico sin defecto morfogénico de base.
• Secuencia disruptiva: resultado de una destrucción de una estructura normalmente formada.
• Displasia: defecto primario resultado de la diferenciación y organización de un tejido dado.

Las anomalías fenotípicas de la cara pueden ser divididas en dos categorías cuantitativas y cualitativas. Las anomalías cualitativas definen la presencia o ausencia de un rasgo. La frecuencia de los rasgos en la población, definidos como una "variante" si esta presente en mas del 1% de los seres humanos, o "anomalía" si su frecuencia es inferior. Gran número de las anomalías consideradas en dismorfología son cuantitativas y por tanto se utilizan criterios estadísticos para definir los rangos de normalidad, que generalmente se corresponden al intervalo comprendido entre -2DS y +2DS de la media.

El diagnóstico en dismorfología requiere una sistemática evaluación de la cabeza y el cuerpo. La cara se evalúa por regiones: frente, porción media de la cara (región periocular, nariz y orejas) y facial inferior. Las anomalías orbitales se pueden clasificar como un rasgo mayor (esencial para el diagnóstico), un rasgo moderado (importante, pero no esencial) o un rasgo menor.

La distancia normal entre las órbitas varía durante la embriogénesis y después del nacimiento de acuerdo con el crecimiento craniofacial general. La separación embrionaria entre los globos oculares esta definida por el ángulo entre el nervio óptico y el quiasma del feto que evoluciona desde un ángulo ampliamente divergente de 180º entre ejes oculares en las primeras semanas de desarrollo a un ángulo de 70º al nacimiento o de 68º en el adulto. En H. Dollfus and A. Verloes. Dysmorphology and the orbital region: a practical clinical approach. Surv.Ophthalmol. 49 (6):547-561, 2004; se describen los estándares de desarrollo de la región orbitaria, que se reproducen en la figura.

Hipotelorismo: Se define como una distancia reducida entre las línea media de ambas órbitas, de lo que resulta un acortamiento de los espacios intercantal interno y externo. El hipotelorismo esta presente en mas de 60 síndromes y puede ser resultado de una malformación del cráneo o alteración en el desarrollo del cerebro. La trigonocefalia por craneosinóstosis y la holoprosencefalia son ejemplos de ello.

Hipertelorismo: Hace referencia a la lateralización de la estructura orbital, de lo que resulta un aumento de la distancia entre los cantos interno y externo del ojo. Clínicamente la mejor medida para evaluarlo es la distancia interpupilar. Se ha descrito en mas de 550 alteraciones. Se han sugerido varias razones que explican este rasgo: La primera es una osificación precoz del ala del esfenoides, que fija la órbita en posición fetal; la segunda es una alteración en el desarrollo de la cápsula nasal y la tercera una alteración en el desarrollo de la base del cráneo.

Telecantus: Hace referencia a un aumento de la distancia entre los cantos internos. Se clasifica en primario (si las distancias entre los cantos externos e interpupilar no están aumentadas) y secundario cuando además se asocia con hipertelorismo.

Las posibilidades diagnósticas y la variantes entre las diferentes distancias intercantales y pupilares vienen esquematizadas en la figura siguiente:

Las alteraciones en el desarrollo de los párpados incluyen:

Criptoftalmus: Se refiere a un fracaso completo de la formación del párpado que se continua con la piel de la frente y la mejilla. En el síndrome de Fraser, el criptoftalmus se asocia a hipoplasia genital, estenosis laríngea e hipoplasia o agenesia renal.

Criptoftalmus

Ablefaron

Ablefarón: Se define por la ausencia de párpados. Se ha descrito el síndrome de ablefaron-macrostomía con una herencia autosómica recesiva.

Epicantus. Definido por un pliegue vertical en el canto interno del ojo.

Anquiloblefarón. Definido por una fusión parcial o completa de los párpados. Se ha descrito en el síndrome de Hay-Wells que asocia además displasia ectodérmica y fisura palatina.

Anquiloblefaron

Blefarofimosis. HAce referencia a una reducción de la longitud de la hendidura palpebral. Puede observarse de forma aislada o asociada a varios síndromes, no debe confundirse con la ptosis palpebral, donde la longitud de la hendidura palpebral es normal.

Prof. Dr. José Uberos Fernández

Laparosquisis: Asociación con el consumo de anticatarrales durante el embarazo

(Reseña publicada en la WEB de la SEPEAP el 2 de Enero de 2007)

La laparosquisis, aplasia muscular abdominal y aplasia cutánea circunscrita, mal denominada gastrosquisis o para-onfalocele (Lotte, 1959) es una afección rara. La terminología anglosajona de gastrosquisis es incorrecta, por cuanto casi nunca el estómago se eviscera. Tampoco es adecuada la terminología de paraonfalocele, utilizada por Lotte, Stur y Zweymüller, ya que el origen y aspecto es bien distinto del de los onfaloceles. El orificio parietal por el que se eventran las asas es siempre lateral, próximo al cordón, predominando en el lado derecho, pero siempre separado por un puente de piel normal. Como circunstancias habitualmente asociadas destacan la prematuridad, el sexo masculino y la ausencia de otras malformaciones generalmente asociadas (A diferencia del onfalocele. El tamaño del orificio varía desde 1 cm, que puede originar estrangulación y del intestino eviscerado, hasta 15 cm desde el xifoides hasta pubis.

En las formas mayores es frecuente que las asas evisceradas presenten un recubrimiento de vernix caseoso o de meconio si ha existido sufrimiento fetal, no existe recubrimiento peritoneal. Estos defectos, se cree que resultan de una disrupción de la arteria onfalomesentérica durante la 7ª semana de edad gestacional. Diversos estudios epidemiológicos han mostrado cierta asociación entre este defecto y el consumo durante las primeras semanas de gestación de determinados medicamentos que contenían pseudoefedrina, paracetamol, aspirina, ibuprofeno o fenilpropanolamina. 

M. M. Werler, J. E. Sheehan, and A. A. Mitchell. Maternal medication use and risks of gastroschisis and small intestinal atresia. Am.J.Epidemiol. 155 (1):26-31, 2002; diseñaron un estudio caso-control durante un periodo de 6 años en 15 ciudades de Norteamérica. Estos autores estudian tanto la atresia de intestino delgado como la presencia de laparosquisis, por considerar que en ambos casos la etiopatogenia puede ser común. La siguiente Tabla reproduce los resultados de OR observados en este estudio, el mayor consumo de algunas de estas sustancias durante los meses fríos, como consecuencia del tratamiento sintomatológico de las infecciones respiratorias altas, puede justificar la mayor frecuencia de estos defectos en los meses de invierno.

Prof. Dr. José Uberos Fernández